Forscher der Johns Hopkins University haben kürzlich entdeckt, dass die Zellschicht, die die Milchkanäle umgibt, das Myoepithel, arbeitet als aktive Verteidigung gegen Brustkrebs Metastasen.

Wissenschaftler glaubten früher, dass diese Zellschicht nur als eine stationäre Barriere gegen die Invasion von Krebs wirkt, aber bei einer Demonstration mit Mäusen entdeckte das Johns Hopkins Team, dass es tatsächlich streunende Krebszellen ergreift, um zu verhindern, dass sie sich im ganzen Körper ausbreiten.

"Wenn wir verstehen, wie Krebszellen enthalten sind, können wir möglicherweise Wege finden, um das individuelle Metastasierungsrisiko einer Person vorherzusagen." Andrew Ewald, Professor für Zellbiologie an der School of Medicine der Universität und Mitglied des Johns Hopkins Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center, sagte in einer Erklärung.

Das Team umfasst Orit Katarina Sirkaein Doktorand Student in Ewalds Labor, und Eliah Shamir, der jetzt chirurgischer Pathologe an der University of California in San Francisco ist.

Die Forschung ist in der veröffentlicht Zeitschrift für Zellbiologie.

Myoepithelschicht

Die meisten Brusttumoren beginnen in den Zellen, die das Innere der Muttermilchkanäle auskleiden, erklärte Ewald.

Diese Zellen sind von Myoepithelzellen umgeben, die sich zusammenziehen und Milch durch die Gänge bewegen, wenn ein Baby stillt. Diese Schicht wird auch verwendet, um klinisch zwischen enthaltenem Brustkrebs und invasivem Krebs zu unterscheiden.

Wenn Krebszellen das Myoepithel durchbrechen, spricht man von einem invasiven Karzinom, das mit einer aggressiveren Behandlung und höheren Rezidivraten einhergeht.

"Wir wussten, dass das Vorhandensein und die Integrität der myoepithelialen Schicht der Schlüssel zum klinischen Management von Brustkrebs ist", sagte Ewald.

Pathologen mögen Shamir "Die Diagnose von invasivem Brustkrebs basiert auf dem Vorhandensein von Krebszellen hinter dem Myoepithel “, erklärte er.

„Trotz dieser klinischen Realität war nicht klar, ob Myoepithelzellen Risikomarker sind oder ob sie das invasive Verhalten regulieren. Nur wenige experimentelle Systeme haben das Myoepithel auf realistische Weise modelliert “, fuhr er fort.

Vor dieser Studie erinnerte das Verständnis des Myoepithels an eine Burgmauer, die als Barriere gegen invasive Krebszellen diente, sagte Ewald.

Die Studie

Um die Funktionen des Myoepithels zu bestimmen, konstruierten Ewald und sein Team Zellen aus der Auskleidung der Mausbrustgänge, um das Protein Twist1 zu produzieren, das mit Krebsmetastasen in verschiedenen Tumorarten in Verbindung gebracht wird.

Überraschenderweise fanden sie heraus, dass, wenn die invasiven Twist1-Zellen die myoepitheliale Schicht durchbrachen, die myoepithelialen Zellen die austretenden Zellen ergriffen und sie innerhalb der Brustkanallinien zurückzogen.

"Diese Ergebnisse begründen das neuartige Konzept des Myoepithels als dynamische Barriere für das Entweichen von Zellen, anstatt wie zuvor spekuliert als Steinmauer zu wirken", sagte Sirka in einer Erklärung.

Durch 114-Beobachtungen fanden die Forscher heraus, dass dies 92 Prozent der Zeit passiert ist.

"Wir haben in Echtzeit festgestellt, dass das Myoepithel eine dynamische Barriere für die epitheliale Invasion darstellt", sagte Ewald.

"Wir konnten buchstäblich sehen, wie Myoepithelzellen ausstreckten, entweichende Krebszellen ergriffen und zurück in den Tumor zogen, wodurch ihre Ausbreitung verhindert wurde."

Den Test fortsetzen  

Um diese Schicht weiter zu bestätigen, veränderten die Forscher zwei wichtige Eigenschaften der Myoepithelzellen: ihre Kontraktionsfähigkeit und ihr zahlenmäßiges Verhältnis zu invasiven Zellen.

Sie haben die Mäusezellen genetisch manipuliert, um ihr glattes Muskelaktin abzubauen, ein Protein, das es den Zellen ermöglicht, sich zusammenzuziehen, was es ihnen erschwert, sich zusammenzuziehen.

Unter dieser Bedingung erhöhte sich die Zahl der entflohenen invasiven Zellen, die die Myoepithelschicht durchbrachen, dreimal im Vergleich zu Zellen mit einem normalen Myoepithel.

Die Forscher fanden auch heraus, dass die Verringerung des Anteils von Myoepithelzellen an invasiven Zellen die Zahl der entflohenen Krebszellen erhöht. Insbesondere fanden sie heraus, dass das Hinzufügen von zwei Myoepithelzellen für eine invasive Zelle die Auslösungsrate vier Mal mehr verringert, als dies ohne eine Verteidigungsbarriere der Fall wäre.

„Dies ist wichtig zu wissen, da dies darauf hindeutet, dass sowohl die physische Vollständigkeit des Myoepithels als auch die Genexpression in den Myoepithelzellen für die Vorhersage des Verhaltens menschlicher Brusttumoren wichtig sind. Überall dort, wo diese Schicht dünner wird oder sich knickt, können Krebszellen entkommen “, sagte Shamir in einer Erklärung.

Was kommt als nächstes?

In Zukunft plant das Team, die zellulären Mechanismen und molekularen Anforderungen zu untersuchen, die die Myoepithelschicht dazu veranlassen, so dynamisch zu reagieren.  

"Wir arbeiten mit Pathologen zusammen, um zu testen, ob entweder der Nachweis kleiner Brüche im Myoepithel oder die molekulare Analyse des Differenzierungszustands von Myoepithelzellen mit einem erhöhten Risiko für ein erneutes metastasiertes Auftreten korrelieren", sagte Ewald.

"Wir haben auch genetische Ansätze entwickelt, um Myoepithelzellen auf induzierbare Weise abzutöten. Auf diese Weise können wir sie in verschiedenen Stadien des Fortschreitens des Krebses entfernen und prüfen, ob die Metastasierung beschleunigt wird. Wir untersuchen auch mehrere Brustkrebsmodelle, um festzustellen, wie diese Barriere durch Abtöten, Differenzieren oder Induzieren des Entweichens von Myoepithelzellen unterwandert wird. “