Forscher der Universität Cardiff in Großbritannien haben zwei einzigartige Möglichkeiten entwickelt, Krebszellen anzugreifen. Das erste Methode zielt auf krebskranke T-Zellen, ohne gesunde zu schädigen, während die zweite Methode nutzt gentechnisch veränderte gesunde T-Zellen, um Krebszellen zu zerstören.

T-Zellen, eine Art von weißen Blutkörperchen, sind ein Teil des Immunsystems, das uns hilft, bakterielle und virale Infektionen zu bekämpfen. Diese Zellen können grob in zwei Arten unterteilt werden: Killer-T-Zellen und Helfer-T-Zellen. Wie der Name andeutet, Killer-T-Zellen kann bestimmte Zellen töten, einschließlich fremde Zellen, Krebszellen und mit Keimen infizierte Zellen. Helfer T-Zellen spielen eine wichtige Rolle bei der Kontrolle und Regulierung des körpereigenen Immunsystems, indem sie anderen weißen Blutkörperchen dabei helfen, fremde, kanzeröse oder infizierte Zellen zu eliminieren.

Krebsartige T-Zellen angreifen, ohne ihre gesunden Gegenstücke zu schädigen

Lymphom ist eine Art von Krebs, der in weißen Blutkörperchen beginnt, die Lymphozyten genannt werden. Bei Lymphom-Patienten beginnen sich die Lymphozyten unkontrolliert zu vermehren. Da es sich um einen Blutkrebs handelt, ist eine Operation nicht möglich.  

Traditionelle Lymphombehandlungsmethoden wie Bestrahlung und Chemotherapie sind universell zerstörerisch und töten gesunde und krebsartige Zellen wahllos ab. Unglücklicherweise für Patienten sind inoperable Krebsarten derzeit nur mit diesen schädlichen und gefährlichen Techniken behandelbar. Die Entwicklung einer Methode zur Krebsbehandlung neben der Operation, die zwischen gesunden und krebsartigen Zellen unterscheiden kann, ist im Wesentlichen der heilige Gral der Onkologie.

Speziell bei Lymphomen gibt es zwei Sorten - B-Zell- und T-Zell-Lymphome. Das B-Zell-Lymphom ist dank der Fortschritte in der Immuntherapie jetzt behandelbar. (Die Immuntherapie ist eine Behandlungsform, bei der körpereigene Immunzellen zur Krebsbekämpfung eingesetzt werden.) Das seltenere und tödlichere T-Zell-Lymphom benötigt jedoch dringend eine neue Behandlungsform.

Das Problem bei der Behandlung von T-Zell-Lymphomen besteht darin, dass herkömmliche Behandlungsmethoden die allgemeine Anzahl von T-Zellen im Körper senken, anstatt spezifisch auf krebsartige zu zielen. T-Zellen sind wichtig für das Immunsystem, so dass die brutale Zerstörung aller T-Zellen durch eine Chemotherapie die Patienten in ernsthafte Gefahr bringen würde.

Das Forscherteam der Cardiff University hat jedoch einen Weg gefunden, nur Krebs-gefährdete T-Zellen anzugreifen, während gesunde T-Zellen unversehrt bleiben.

T-Zellen werden unter Verwendung einer von zwei duplizierten Kopien des T-Zell-Rezeptor-Gens, bekannt als C1 und C2, durch einen zufälligen Prozess bestimmt. Angesichts dieser zufälligen Natur sind ungefähr die Hälfte der T-Zellen in unserem Körper genetisch C1 und die andere Hälfte ist C2.

Beim T-Zell-Lymphom beginnt der Krebs von einer einzigen T-Zelle und breitet sich nur auf T-Zellen des gleichen Gens aus. Wenn die Ursprungszelle C1 ist, sind nur C1-T-Zellen krebsartig, während C2-T-Zellen gesund bleiben oder umgekehrt.

Die Methode des Teams ermöglicht es, T-Zellen zu eliminieren, basierend darauf, ob sie das C1- oder C2-Gen verwenden. Das Team hat gezeigt, dass das Targeting von C1-T-Zellen C1-Karzinome abtöten kann, ohne normale C2-T-Zellen zu schädigen, sodass diese Zellen den Körper weiterhin schützen können.

"Wir würden nicht eine Woche ohne die wesentliche Aufgabe unserer T-Zellen dauern, indem sie uns vor einer Infektion schützen" Professor Andrew Sewell von der School of Medicine Cardiff University sagte in einer Erklärung. "Die verheerenden Auswirkungen der geringen Anzahl von nur einer Art von T-Zellen sind bei HIV / AIDS nur allzu offensichtlich."

Das Forschungsteam arbeitet derzeit mit Autolus, Ltd., einem biopharmazeutischen Unternehmen mit Sitz in London, zusammen, um klinische Studien zu beginnen.

"Der chimäre Antigenrezeptor (CAR), der gegen TRBC1-positive T-Zell-Lymphome gerichtet ist, bildet die Grundlage von AUTO-4, einem CAR-T-Zell-Produkt, das derzeit von Autolus entwickelt wird", sagte Dr. Mateusz Legut, der das Studium mitverfasst hat Durchführung eines von Cancer Research UK finanzierten PhDs in Sewells Labor. „Die klinische Studie der Phase I, in der AUTO-4 getestet wird, sollte in 2018 beginnen.  

"Gleichzeitig wird ein weiteres CAR-Produkt entwickelt, das auf TRBC2-positive T-Zell-Lymphome abzielt. Wir erwarten, dass der bemerkenswerte klinische Erfolg, der mit CAR-Therapien gegen B-Zell-Malignome beobachtet wurde, jetzt in T-Zell-Malignitäten durch spezifische Targeting von entweder TRBC1 + oder TRBC2 + Lymphomen repliziert werden kann. "

Sewell erwartet, dass Adaptimune, ein Unternehmen, das "bereits TCR-Gentransfer in der Klinik anwendet" und andere Unternehmen "diesen Ansatz für die Behandlung von Patienten aufgreifen", sagte er.

Das Papier ist veröffentlicht in Nature Medicine.

Verwenden von CRISPR Genome Editing zum Angriff auf Krebszellen

Legut und Sewell waren auch an der Studie beteiligt, bei der gesunde T-Zellen genetisch manipuliert wurden, um Krebszellen zu zerstören.

Dieses Team entfernte die nicht-krebsspezifischen Rezeptoren von T-Zellen durch Genom-Editing und erlaubte diesen modifizierten Zellen, nur durch den Krebs verfälschte Zellen zu töten.

Die modifizierten Zellen des Teams sind stärker als diejenigen, die nach der derzeitigen Methodik hergestellt werden, erklärt Legut, der diese Studie leitete.

"Bis jetzt hatten T-Zellen, die gegen Krebs entwickelt wurden, zwei Arten von Rezeptoren - die therapeutische, die im Labor hinzugefügt wurde, und ihre eigene natürlich existierende", sagte er in einer Erklärung. "Da es auf einer Zelle nur einen begrenzten" Raum "für Rezeptoren gibt, müssen krebsspezifische mit den zelleigenen Rezeptoren konkurrieren, um ihre Funktion zu erfüllen. Meistens gewinnen die zelleigenen Rezeptoren diese Konkurrenz und lassen nur für eine sehr begrenzte Anzahl neu eingeführter, krebsspezifischer Rezeptoren "Raum", was bedeutet, dass T-Zellen, die mit der aktuellen Technologie entwickelt wurden, niemals ihr volles Potenzial entfalten Krebskiller. "

Im Prinzip entfernen die Forscher die Rezeptoren in T-Zellen, die gegen allgemeine Krankheitserreger gerichtet sind, und ersetzen sie durch Rezeptoren, die spezifisch gegen Krebs gerichtet sind.

"Die Verbesserung der Sensitivität der Erkennung von Krebs, die erreicht werden kann, indem der existierende natürliche Rezeptor herausgeschnitten und dann durch einen, der Krebszellen sieht, ersetzt wird, ist bemerkenswert", sagte Sewell in einer Stellungnahme.

Das Bearbeiten von T-Zellen, so dass sie sich vollständig auf Krebszellen konzentrieren können, erhöht die Effizienz der Immuntherapie, indem im Wesentlichen eine zelluläre Task Force mit dem einzigen Zweck der Zerstörung von Krebszellen eingesetzt wird.

"Ich glaube, dass unsere verbesserte Methode zur Herstellung krebsspezifischer T-Zellen eine neue Generation von klinischen Studien leiten und von Forschern im Labor verwendet werden wird, um neue krebsspezifische T-Zell-Rezeptoren und neue Ziele für die Krebstherapie zu entdecken" Professor Oliver Ottmann, Leiter der Hämatologie an der Cardiff University, Co-Leiter des Cardiff Experimental Cancer Medicine Centre (ECMC), und Co-Autor der Studie, sagte in einer Erklärung.

Die Studie wurde in einem Labor durchgeführt und hat noch nicht zu klinischen Studien geführt.

Das Papier ist veröffentlicht in Blut.

Dieses Forschungsteam umfasst auch Dr. Garry Dolton und Afsar Ali Mian.