Forscher der Mayo Clinic haben herausgefunden, wie Lungentumore einen normalen Immunschutzmechanismus in eine Schutzbarriere gegen den Krebs umwandeln. Dies trägt dazu bei, zu erklären, warum viele Patienten nicht von einer Immuntherapie profitieren. Die Arbeit enthüllt ein vielversprechendes neues Angriffsziel für Medikamente, das diese Behandlungen wirksamer machen könnte.
Ein Team der Mayo Clinic hat einen bisher unbekannten Mechanismus entdeckt, durch den Lungentumore die körpereigenen Abwehrmechanismen außer Kraft setzen. Dies trägt dazu bei, zu erklären, warum viele Patienten nicht von einer Immuntherapie profitieren, und enthüllt ein vielversprechendes neues Ziel zur Verbesserung dieser Behandlungen.
Die Studium, veröffentlicht in der Zeitschrift Krebsimmunologie-Forschungzeigt, dass Lungentumore eine Gruppe von Immunzellen, die sogenannten regulatorischen T-Zellen, kapern und sie von Friedenswächtern in Beschützer des Krebses verwandeln können.
Regulatorische T-Zellen wirken normalerweise als Bremse des Immunsystems und verhindern so dessen Überaktivität und die Schädigung gesunden Gewebes. Forscher der Mayo Clinic und ihre Kooperationspartner fanden jedoch heraus, dass diese Zellen bei Lungenkrebs innerhalb von Tumoren so umprogrammiert werden können, dass sie genau jene Immunreaktion unterdrücken, die Immuntherapien eigentlich auslösen sollen.
„Wir beobachten, wie der Tumor einen normalen Immunschutzmechanismus ausnutzt und sich damit einen Vorteil verschafft“, erklärte der leitende Autor Henrique Borges da Silva, Immunologe an der Mayo Clinic in Arizona, in einer Pressemitteilung. „Dieselbe Zellengruppe, die normalerweise Immunschäden verhindert, schützt stattdessen den Tumor.“
Lungenkrebs ist weltweit die häufigste Krebstodesursache. Immuntherapeutika, die das Immunsystem dabei unterstützen, Tumore zu erkennen und anzugreifen, haben die Überlebenschancen einiger Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung verbessert. Viele Patienten sprechen jedoch entweder gar nicht auf die Therapie an oder die Wirkung lässt mit der Zeit nach, und die Forschung arbeitet fieberhaft daran, die Gründe dafür zu verstehen.
Um dieser Frage nachzugehen, analysierte das Team Patientendaten von Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, der häufigsten Form dieser Erkrankung. Sie konzentrierten sich auf regulatorische T-Zellen, die in Lungentumore eingewandert waren, und suchten nach molekularen Hinweisen, die deren Verhalten erklären könnten.
Sie stellten fest, dass diese regulatorischen T-Zellen hohe Konzentrationen eines Rezeptors namens P2RX7 exprimierten. Patienten, deren tumorinfiltrierende regulatorische T-Zellen höhere P2RX7-Werte aufwiesen, hatten tendenziell schlechtere Überlebensprognosen.
P2RX7 fungiert als Sensor für ATP, ein Molekül, das Zellen zur Energiegewinnung nutzen und das von gestressten oder absterbenden Zellen in großen Mengen freigesetzt wird. Tumore sind oft reich an ATP, wodurch ein chemisches Milieu entsteht, das das Verhalten von Immunzellen beeinflussen kann.
In dieser Studie reichern sich regulatorische T-Zellen, sobald sie ATP über P2RX7 detektieren, in Lungentumoren an und unterdrücken verstärkt andere Immunzellen, die den Krebs sonst angegriffen hätten. Anstatt dem Körper zu helfen, förderten sie somit das Tumorwachstum.
Die Forscher untersuchten daraufhin, was passieren würde, wenn sie P2RX7 von regulatorischen T-Zellen entfernen würden. In Tiermodellen wuchsen Lungentumore langsamer, wenn regulatorischen T-Zellen dieser Rezeptor fehlte. Ohne P2RX7 ließ die suppressive Wirkung des Immunsystems nach.
Immunzellen, die auf die Bekämpfung von Krebszellen spezialisiert sind, konnten leichter in Tumore eindringen und waren dort aktiver. Das Team fand außerdem heraus, dass P2RX7 regulatorische T-Zellen bei der Produktion von CTLA-4 unterstützt, einem Molekül, das bekanntermaßen Immunreaktionen dämpft. Ohne P2RX7 waren regulatorische T-Zellen weniger in der Lage, die Immunaktivität in Lungentumoren zu unterdrücken.
Die Blockierung von P2RX7 hatte einen weiteren wichtigen Effekt: Sie verbesserte die Zusammenarbeit zwischen Immunzellen und B-Zellen, den Antikörper produzierenden Zellen. Diese Veränderung führte zu höheren Konzentrationen von Antikörpern gegen den Tumor und zur Bildung organisierter Ansammlungen von Immunzellen innerhalb des Tumors. Diese Strukturen, die auch als tertiäre lymphoide Strukturen bezeichnet werden, wurden in anderen Studien mit besseren Behandlungsergebnissen bei Lungenkrebs in Verbindung gebracht.
Zusammengenommen deuten die Ergebnisse darauf hin, dass P2RX7 ein Schlüsselfaktor ist, der regulatorische T-Zellen in mächtige Verbündete des Tumors verwandelt. Durch die Deaktivierung dieses Faktors könnte es möglich sein, die Abwehrkräfte des Tumors zu schwächen und der Immuntherapie bessere Erfolgsaussichten zu geben.
„Wenn wir wollen, dass die Immuntherapie mehr Patienten erreicht, müssen wir verstehen, warum sie versagt“, fügte Borges da Silva hinzu. „Diese Studie identifiziert einen der Mechanismen, die dem im Wege stehen.“
Um zu untersuchen, wie diese Erkenntnis in eine Behandlung umgesetzt werden könnte, testeten die Forscher ein Medikament, das P2RX7 hemmt. In ihren Modellen führte der Inhibitor zu kleineren Lungentumoren und einer geringeren Anzahl regulatorischer T-Zellen im Tumormikromilieu.
Das Medikament ist noch nicht für die Krebsbehandlung zugelassen, und die Forscher betonen, dass weitere Studien erforderlich sind, bevor der Ansatz an Patienten getestet werden kann. Zukünftige Forschung muss klären, wie P2RX7-Inhibitoren am besten mit bestehenden Immuntherapien kombiniert werden können, welche Patienten am ehesten davon profitieren und ob die Blockierung dieses Signalwegs Nebenwirkungen auf die normale Immunfunktion hat.
Dennoch trägt die Studie zu den zunehmenden Hinweisen darauf bei, dass die gezielte Bekämpfung der Immunsuppression innerhalb von Tumoren ebenso wichtig sein könnte wie die Anregung der Immunabwehr. Indem die Zellen, die den Krebs schützen, außer Gefecht gesetzt werden, könnten Ärzte die Vorteile der Immuntherapie möglicherweise deutlich mehr Lungenkrebspatienten zugänglich machen.
Die Forschungsergebnisse unterstreichen einen grundlegenden Wandel in der Krebsbehandlung: Anstatt sich nur auf die direkte Abtötung von Tumorzellen zu konzentrieren, versuchen Wissenschaftler zunehmend, das Ökosystem des Tumors zu verändern. Für Patienten und Angehörige, die mit Lungenkrebs konfrontiert sind, bieten solche Entdeckungen einen Ausblick auf präzisere und wirksamere Therapien in der Zukunft.
Quelle: Mayo-Klinik