Eine neue Studie der Universität Genf und der NTU Singapur zeigt, dass die Unterbrechung der bakteriellen Kommunikation bei einer gefährlichen Herzinfektion die Erkrankung sogar verschlimmern kann. Die Ergebnisse stellen eine gängige Strategie der Medikamentenentwicklung infrage und unterstreichen den Bedarf an intelligenteren, gezielteren Therapien.
Die Blockierung der bakteriellen Kommunikation untereinander galt lange als vielversprechender Ansatz, um gefährliche Infektionen zu bekämpfen, ohne Antibiotikaresistenzen zu fördern. Neue Forschungsergebnisse der Universität Genf (UNIGE) und der Nanyang Technological University, Singapur (NTU Singapur), deuten jedoch darauf hin, dass die Unterdrückung der bakteriellen Kommunikation – zumindest bei schweren Herzinfektionen – kontraproduktiv sein kann.
In Experimenten und an Patientenproben, die sich auf infektiöse Endokarditis, eine lebensbedrohliche Infektion der Herzinnenhaut und der Herzklappen, konzentrierten, stellten Wissenschaftler fest, dass die Störung der bakteriellen Signalübertragung im Erreger Enterococcus faecalis kann zu größeren, widerstandsfähigeren Biofilmen und schlechteren klinischen Ergebnissen führen.
Die Studium, veröffentlicht in Nature Communications veröffentlicht Die Studie stellt in Frage, was ein externer Experte, Matthaios Papadimitriou-Olivgeris, als „das vorherrschende Paradigma, dass die Hemmung des Quorum Sensing bei bakteriellen Infektionen ausnahmslos von Vorteil ist“, bezeichnete. Sie verdeutlicht außerdem, wie komplex das Verhalten von Bakterien im menschlichen Körper sein kann und warum Einheitsansätze für neue Antiinfektiva riskant sein können.
Die infektiöse Endokarditis ist ein medizinischer Notfall, der oft wochenlange intravenöse Antibiotikatherapie und manchmal eine Operation zur Reparatur oder zum Ersatz beschädigter Herzklappen erfordert. Bakterien wie beispielsweise Enterococcus faecalis Sie können sich an Ventiloberflächen anheften und Biofilme bilden – dichte, schleimige Gemeinschaften, die bekanntermaßen für Antibiotika und Immunzellen nur schwer zu durchdringen sind.
Um dieses kollektive Verhalten zu koordinieren, nutzen viele Bakterien ein System namens Quorum Sensing. Sie setzen kleine chemische Signale frei und erkennen diese, die ihnen mitteilen, wie viele Nachbarn sich in der Nähe befinden. Sobald sie eine kritische Dichte erreichen, aktivieren sie Gruppenverhaltensweisen wie die Bildung von Biofilmen oder die Produktion von Toxinen.
Da Quorum Sensing die Virulenz vieler Krankheitserreger steuert, erforschen Arzneimittelentwickler Quorum-Sensing-Inhibitoren als Möglichkeit, Bakterien zu „entwaffnen“, ohne sie gleich abzutöten. Dies könnte den Druck verringern, der zur Antibiotikaresistenz führt.
Die neue Studie der Universität Genf (UNIGE) und des Singapore Centre for Environmental Life Sciences and Engineering (SCELSE) der National Technological University (NTU) zeigt, dass im Zusammenhang mit Herzklappeninfektionen, die durch … verursacht werden, … Enterococcus faecalisDiese Strategie kann den gegenteiligen Effekt haben.
Mithilfe von Geräten, die den intensiven Blutfluss über die Herzklappen nachahmen, und einem Tiermodell für Herzinfektionen entdeckten die Forscher, dass die physikalischen Kräfte im Herzen bereits in den frühesten Stadien der Infektion die bakterielle Kommunikation beeinträchtigen.
„Auf der Oberfläche der Herzklappen sind Bakterien einem starken Blutfluss ausgesetzt“, erklärte Hauptautor Haris Antypas, leitender Wissenschaftler am SCELSE, in einer Pressemitteilung. „Dieser Blutfluss stört die chemischen Signale, die Bakterien zur Kommunikation nutzen, und schaltet so das Quorum Sensing effektiv aus.“
Im Verlauf der Infektion dringen Bakterien tiefer in die Gewebe- und Mikrobenansammlungen, die als Vegetationen bezeichnet werden, ein, wo sie besser vor dem Blutkreislauf geschützt sind. In dieser geschützten Umgebung wird normalerweise das Quorum Sensing aktiviert und wirkt wie eine Bremse, die ein unkontrolliertes Biofilmwachstum begrenzt.
Als das Team jedoch verschiedene Stämme untersuchte, ... Enterococcus faecalis Bei Bakterien, denen das Quorum Sensing vollständig fehlte, war diese natürliche Bremse außer Kraft gesetzt. In Tiermodellen bildeten diese Stämme größere, widerstandsfähigere Biofilme auf den Herzklappen, tolerierten Antibiotika besser und verursachten schwerere Erkrankungen.
Die Forscher führten diesen Effekt auf mindestens zwei biologische Veränderungen zurück. Erstens produzierten die Bakterien weniger Proteasen, Enzyme, die Proteine abbauen und zur Umgestaltung ihrer Umgebung beitragen können. Zweitens veränderten sie ihren Stoffwechsel so, dass sie Nährstoffe des Wirts effizienter nutzen und dadurch ein anhaltendes Wachstum im Herzen fördern konnten.
Um herauszufinden, ob dieses Phänomen bei Patienten im realen Leben eine Rolle spielt, analysierte das Team Enterococcus faecalis Isolate von Patienten mit infektiöser Endokarditis in den USA und der Schweiz. Fast die Hälfte der klinischen Proben wies kein funktionierendes Quorum-Sensing-System auf.
„Es handelt sich hierbei nicht um seltene Mutationen“, fügte Antypas hinzu. „Sie kommen häufig bei Patienten vor, und unsere Daten deuten darauf hin, dass sie aktiv zu schlechteren klinischen Ergebnissen beitragen können.“
Diese Fälle waren mit einer länger anhaltenden Bakteriämie verbunden – Bakterien verblieben trotz aktiver Antibiotikabehandlung im Blutkreislauf – ein Zeichen für eine hartnäckige, schwer zu beseitigende Infektion.
Zusammengenommen deuten die Ergebnisse darauf hin, dass zumindest für Enterococcus faecalis Bei infektiöser Endokarditis ist die Hemmung des Quorum Sensing keine sichere Sache.
„Unsere Ergebnisse zeigen, dass die Hemmung des Quorum Sensing bei infektiöser Endokarditis dem Patienten sogar schaden kann, indem sie das Biofilmwachstum fördert“, ergänzte die Seniorautorin Kimberly Kline, Professorin am Institut für Mikrobiologie und Molekulare Medizin der Medizinischen Fakultät der Universität Genf (UNIGE) und Gastwissenschaftlerin am SCELSE. „Das Verständnis, wann und wo bakterielle Kommunikation dem Patienten nützt oder schadet, ist essenziell für die Entwicklung gezielterer Therapien.“
In einem unabhängigen Kommentar betonte Papadimitriou-Olivgeris, Oberärztin und Privatdozentin am Institut für Infektionskrankheiten des Universitätsspitals Lausanne, wie die Arbeit die aktuellen Bemühungen zur Arzneimittelentwicklung erschwert.
"In Enterococcus faecalis infektiöse Endokarditis, Fehlen der Enterococcus faecalis Systemregulator (Fsr) Das Quorum-Sensing-System führt zu verstärkter Biofilmbildung, metabolischer Anpassung und erhöhter Antibiotikaresistenz, was bei Patienten zu einer verlängerten Bakteriämie führt – ein Effekt, der auch in experimentellen Stämmen mit gezielter Fsr „Löschung“, sagte er in der Pressemitteilung..
"Während die Hemmung des Quorum Sensing aktiv als Strategie zur Bekämpfung der Virulenz verschiedener Krankheitserreger verfolgt wird, unterstreichen diese Ergebnisse die Notwendigkeit, bei der Anwendung von Anti-Quorum-Sensing-Ansätzen Vorsicht walten zu lassen. E. faecali„Bei infektiöser Endokarditis können solche Eingriffe paradoxerweise den Krankheitsverlauf verschlimmern“, fügte er hinzu.
Für Studierende und Nachwuchswissenschaftler verdeutlicht die Studie, dass sich biologische Systeme im Körper oft anders verhalten als in einer Petrischale. Eine Strategie, die bei einem Krankheitserreger oder einer bestimmten Infektionsart vielversprechend erscheint, kann bei einer anderen schädlich sein.
Die Arbeit unterstreicht zudem die Bedeutung des Kontextes bei der Entwicklung der nächsten Generation von Antiinfektiva. Anstatt anzunehmen, dass die Blockierung der bakteriellen Kommunikation immer hilfreich ist, müssen Forscher herausfinden, wann Quorum Sensing Krankheiten hemmt und wann es sie fördert.
Zukünftige Studien werden voraussichtlich untersuchen, inwieweit diese Erkenntnisse auf andere Bakterien und Infektionsherde übertragbar sind und ob sich Quorum-Sensing-Interventionen so optimieren lassen, dass sie dem Wirt und nicht dem Erreger helfen. Für Patienten mit infektiöser Endokarditis besteht die Hoffnung, dass ein tieferes Verständnis des bakteriellen Verhaltens an den Herzklappen letztendlich zu präziseren und wirksameren Behandlungen führen wird.