Ein Team der Universität Waterloo programmiert Bakterien so um, dass sie solide Tumore von innen heraus angreifen und zerstören. Ihr Ansatz der synthetischen Biologie könnte eines Tages ein gewöhnliches Bodenbakterium in ein hochwirksames Krebsmedikament verwandeln.
Ein Forscherteam unter der Leitung der Universität Waterloo macht aus einem gewöhnlichen Bodenbakterium einen potenziellen Verbündeten im Kampf gegen Krebs, indem es es so konstruiert, dass es in Tumore eindringt und diese buchstäblich von innen heraus auffrisst.
Die Arbeit, veröffentlicht in ACS Synthetische BiologieIm Mittelpunkt steht Clostridium sporogenes, ein Bakterium, das nur unter Sauerstoffmangel gedeiht. Daher ist der Kern eines soliden Tumors, der mit abgestorbenen Zellen gefüllt und unter Sauerstoffmangel leidet, ein idealer Unterschlupf und eine ideale Nahrungsquelle.
„Bakteriensporen dringen in den Tumor ein und finden dort eine Umgebung mit vielen Nährstoffen und wenig Sauerstoff vor, was diesem Organismus zusagt. Er beginnt, diese Nährstoffe zu verzehren und zu wachsen“, erklärte Marc Aucoin, Professor für Chemieingenieurwesen an der Universität Waterloo, in einer Pressemitteilung. „Wir besiedeln also diesen zentralen Bereich, und das Bakterium beseitigt im Wesentlichen den Tumor im Körper.“
Seit Jahren erforschen Wissenschaftler die Möglichkeit, Bakterien zur Krebsbekämpfung einzusetzen, da Mikroben auf natürliche Weise schwer zugängliche Bereiche ansteuern und dort wachsen können, wo viele Medikamente nur schwer eindringen können. Die Kontrolle über Ort und Zeitpunkt des Bakterienwachstums stellt jedoch eine große Sicherheitsherausforderung dar, insbesondere in sauerstoffreichen Körperregionen wie dem Blutkreislauf und gesundem Gewebe.
Der Ansatz des Teams aus Waterloo geht dieses Problem direkt an.
Clostridium sporogenes kann nur in absolut sauerstofffreien Umgebungen wachsen und gedeiht daher im abgestorbenen, sauerstofffreien Zentrum eines Tumors. Wenn sich die Bakterien jedoch zum Tumorrand ausbreiten, treffen sie auf zu geringe Sauerstoffkonzentrationen und sterben ab, bevor sie ihre Aufgabe erfüllen können.
Um die Reichweite der Bakterien so weit zu vergrößern, dass sie einen größeren Teil des Tumors angreifen können, fügten die Forscher zunächst ein Gen eines verwandten Bakteriums hinzu, das Sauerstoff besser toleriert. Diese genetische Ergänzung hilft dem gentechnisch veränderten Mikroorganismus, in den äußeren Bereichen des Tumors länger zu überleben, wo der Sauerstoffgehalt zwar höher, aber immer noch niedriger als im gesunden Gewebe ist.
Eine einfache Erhöhung der Sauerstofftoleranz der Bakterien würde jedoch das Risiko erhöhen, dass sie sich an unerwünschten Stellen, wie beispielsweise in gesunden Organen, vermehren. Um dies zu verhindern, nutzte das Team einen natürlichen bakteriellen Kommunikationsprozess namens Quorum Sensing.
Quorum Sensing beruht auf chemischen Signalen, die Bakterien in ihre Umgebung abgeben. Bei wenigen Bakterien ist das Signal schwach. Mit zunehmender Population verstärkt es sich. Viele Bakterienarten nutzen dieses System, um Gruppenverhalten zu koordinieren, beispielsweise die Bildung von Biofilmen oder die Produktion von Toxinen – allerdings nur, wenn genügend Zellen vorhanden sind, um den Aufwand zu rechtfertigen.
Die Forscher der Universität Waterloo nutzten dieses Phänomen als genetischen Zeitschalter. Sie entwickelten das gentechnisch veränderte Clostridium so, dass das sauerstoffresistente Gen erst dann aktiviert wird, wenn sich bereits viele Bakterien in einem Tumor angesiedelt haben und das Quorum-Sensing-Signal einen bestimmten Schwellenwert erreicht. Dadurch erlangen die Bakterien ihre erhöhte Sauerstofftoleranz erst, nachdem sie das Innere des Tumors erfolgreich besiedelt haben, wodurch die Wahrscheinlichkeit verringert wird, dass sie in sauerstoffreichen Körperregionen aktiv werden.
In einer StudieForscher zeigten, dass Clostridium sporogenes so verändert werden kann, dass es Sauerstoff toleriert. Folge-StudieDas Team testete sein Quorum-Sensing-System, indem es die Bakterien so programmierte, dass sie bei Aktivierung des Signals ein grün fluoreszierendes Protein produzierten. Das leuchtende Protein diente als sichtbarer Nachweis dafür, dass der genetische Schaltkreis wie vorgesehen funktionierte.
„Mithilfe der synthetischen Biologie haben wir so etwas wie einen elektrischen Schaltkreis gebaut, aber anstelle von Drähten verwendeten wir DNA-Abschnitte“, fügte Brian Ingalls, Professor für angewandte Mathematik an der Universität Waterloo, hinzu. „Jeder Abschnitt hat seine Funktion. Richtig zusammengesetzt bilden sie ein System, das vorhersagbar funktioniert.“
Dieser Ansatz der synthetischen Biologie ermöglicht es Forschern, Gene und regulatorische Elemente wie modulare Bausteine zu behandeln und sie zu kombinieren, um fein abgestimmte Verhaltensweisen in lebenden Zellen zu erzeugen. In diesem Fall handelt es sich um ein bakterielles System, das seine Umgebung wahrnehmen, intern kommunizieren und im richtigen Moment reagieren kann.
Der nächste Schritt besteht darin, alle Komponenten zusammenzuführen. Das Team plant nun, das sauerstoffresistente Gen und den Quorum-Sensing-Mechanismus in einem einzigen Stamm von Clostridium sporogenes zu kombinieren und diesen in präklinischen Studien an Tumoren zu testen. Diese Tests, die üblicherweise an Labormodellen vor Studien am Menschen durchgeführt werden, sollen Aufschluss darüber geben, wie gut die gentechnisch veränderten Bakterien Tumore verkleinern können und wie sicher sie sich in einem lebenden Organismus verhalten.
Das Projekt entstand aus der Arbeit des Doktoranden Bahram Zargar unter der Betreuung von Ingalls und Pu Chen, einem emeritierten Professor für Chemieingenieurwesen an der Universität Waterloo. Inzwischen hat es sich zu einer umfassenderen Kooperation entwickelt, die Waterloos Fokus auf interdisziplinäre Innovationen im Gesundheitswesen widerspiegelt und Ingenieure, Mathematiker und Biowissenschaftler zusammenbringt, um technologiebasierte Lösungen zu entwickeln, die vom Labor bis zum Patientenbett vordringen können.
Forscher der Universität Waterloo kooperierten mit dem Center for Research on Environmental Microbiology (CREM Co Labs), einem in Toronto ansässigen Unternehmen, das von Zargar mitgegründet wurde. Zu der Gruppe gehört auch Sara Sadr, eine ehemalige Doktorandin der Universität Waterloo, die eine führende Rolle in der Forschung spielte.
Obwohl sich diese bakterienbasierte Therapie noch in der Entwicklung befindet, deutet sie auf eine Zukunft hin, in der lebende, programmierbare Mikroben Chirurgie, Chemotherapie und Bestrahlung ergänzen könnten. Da Bakterien so verändert werden können, dass sie bestimmte Umgebungen aufsuchen und maßgeschneiderte genetische Schaltkreise tragen, könnten sie eines Tages Medikamente direkt in Tumore transportieren, Immunreaktionen aktivieren oder, wie in dieser Arbeit, Krebsgewebe selbst abbauen.
Wenn die anstehenden präklinischen Studien erfolgreich verlaufen, könnte das gentechnisch veränderte Clostridium sporogenes einer neuen Art der Präzisionskrebsbehandlung näherkommen – einer Behandlung, die einen einst gefürchteten Mikroorganismus in ein sorgfältig kontrolliertes Werkzeug zur Heilung verwandelt.
Quelle: University of Waterloo