Forscher der Columbia University haben eine Zelltherapie der nächsten Generation entwickelt, sogenannte HIT-Zellen. Diese können solide Tumore in Mäusen erkennen und zerstören, indem sie einen schwer nachweisbaren Krebsmarker gezielt ansteuern. Die Arbeit könnte einen neuen Ansatz im Kampf gegen einige der tödlichsten Krebsarten eröffnen.
Eine neuartige Immunzelltherapie hat aggressive solide Tumore bei Mäusen vollständig beseitigt und weckt damit die Hoffnung auf bessere Behandlungsmethoden gegen Krebsarten, die sich lange gegen die modernsten Medikamente von heute als resistent erwiesen haben.
Forscher der Initiative für Zelltechnik und -therapie (CICET) der Columbia University haben hochempfindliche „HIT“-Zellen entwickelt, eine enge Verwandte der CAR-T-Zelltherapie, die Nieren-, Bauchspeicheldrüsen- und Eierstockkrebs in Mausmodellen aufspüren und zerstören können. Die Arbeit, veröffentlicht 26. Februar in der Zeitschrift Forschung, geht auf einen der größten Gründe ein, warum Zelltherapien bei soliden Tumoren bisher Schwierigkeiten hatten.
CICET-Direktor Michel Sadelain, der maßgeblich an der Entwicklung moderner CAR-T-Therapien für Blutkrebs beteiligt war, wies darauf hin, dass der neue Ansatz eine zentrale Hürde überwindet, die ähnliche Behandlungen bei den meisten soliden Tumoren bisher verhindert hat.
„Die Heilung solider Tumore ist nicht einfach, aber diese Arbeit löst ein Teilproblem“, sagte Sadelain, der auch Herbert und Florence Irving Professor für Medizin am Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons ist, in einer Pressemitteilung.
Die CAR-T-Zelltherapie hat die Behandlung bestimmter Leukämien und Lymphome revolutioniert, indem sie die körpereigenen T-Zellen der Patienten so umprogrammiert, dass diese ein spezifisches Molekül auf Krebszellen erkennen und angreifen. Diese Blutkrebsarten sind vergleichsweise einfach zu behandeln, da nahezu jede maligne Zelle mit demselben Marker, wie beispielsweise CD19, beschichtet ist und somit von den gentechnisch veränderten T-Zellen leicht gefunden werden kann.
Solide Tumore sind weitaus komplexer. Krebszellen innerhalb desselben Tumors können sehr unterschiedlich aussehen, und sie weisen selten einen einzigen, häufig vorkommenden Marker auf, der als zuverlässiger Zielpunkt für die Therapie dienen könnte.
„Es wurden einige Moleküle identifiziert, die in 25 %, 50 % oder 75 % der Tumorzellen vorkommen“, fügte Sadelain hinzu.
Wenn eine Therapie nur Zellen mit hohen Konzentrationen eines Zielmoleküls erkennt, können viele Krebszellen durchschlüpfen, die Behandlung überleben und letztendlich ein Wiederauftreten des Tumors verursachen. Um einen soliden Tumor wirklich zu heilen, benötigen Ärzte eine Methode, mit der sie selbst die seltensten und am schwersten zu erkennenden bösartigen Zellen aufspüren können.
Das Team der Columbia University konzentrierte sich auf ein Molekül namens CD70. Frühere Studien deuteten darauf hin, dass CD70 auf einigen Zellen verschiedener solider Tumore vorkommt, jedoch in uneinheitlichen Mengen. Daher schien es ein ungeeigneter Kandidat für die Zelltherapie zu sein, die in der Regel ein starkes, eindeutiges Signal benötigt, an das sie anknüpfen kann.
Die Studienleiterin Sophie Hanina, wissenschaftliche Mitarbeiterin am CICET, vermutete, dass frühere Arbeiten das Ausmaß des Vorkommens von CD70 auf Tumorzellen unterschätzt hatten. Sie entwickelte sensitivere Methoden zum Nachweis des Moleküls und fand heraus, dass die CD70-Konzentration zwar von Zelle zu Zelle stark variierte, aber jede Krebszelle in den von ihr untersuchten Tumoren mindestens einige Kopien auf ihrer Oberfläche trug.
Diese Entdeckung rückte CD70 in den Fokus der Therapie und machte es zu einem potenziell wirkungsvollen „Leitsignal“ – vorausgesetzt, die Immunzellen könnten so empfindlich gemacht werden, dass sie es auch in kleinsten Mengen erkennen.
Konventionelle CAR-T-Zellen sind für solch eine feine Differenzierung nicht ausgelegt. Sie benötigen in der Regel eine hohe Dichte ihres Zielmoleküls auf der Zelloberfläche, um anzudocken und aktiviert zu werden. Als Hanina CD70-gerichtete CAR-T-Zellen im Labor an soliden Tumoren testete, erkannten und zerstörten diese nur Zellen mit einer hohen CD70-Konzentration, während Zellen mit niedrigeren Konzentrationen unschädlich blieben.
Um diese Einschränkung zu umgehen, wandte sich Hanina den HIT-Zellen zu, einer in Sadelains Labor entwickelten Plattform der nächsten Generation. HIT-Zellen kombinieren die programmierbare Zielsteuerung von CAR-T-Zellen mit der natürlichen Sensitivität unmodifizierter T-Zellen und ermöglichen es ihnen so, auf verschwindend geringe Mengen eines Zielmoleküls zu reagieren.
In Mausversuchen eliminierten HIT-Zellen, die so verändert wurden, dass sie CD70 erkennen, Pankreas-, Nieren- und Eierstocktumore vollständig. Im Gegensatz dazu beseitigten herkömmliche CAR-T-Zellen, die gegen CD70 gerichtet waren, nur einen Teil des Tumors, was die unvollständigen Reaktionen widerspiegelt, die bei früheren Versuchen mit CD70 als Zielstruktur bei Patienten beobachtet wurden.
Die HIT-Zellen schienen auch gesundes Gewebe in den Mäusen zu schonen. Da die meisten normalen Körperzellen CD70 nicht exprimieren, hatten die gentechnisch veränderten Zellen kaum einen Grund, nicht-kanzeröses Gewebe anzugreifen – ein wichtiger Sicherheitsaspekt für zukünftige Therapien am Menschen.
Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass das Problem früherer CD70-gerichteter Ansätze nicht im Zielmolekül selbst lag, sondern in der Unfähigkeit von Standard-CAR-T-Zellen, es bei niedrigen Konzentrationen nachzuweisen. Durch die Steigerung der Sensitivität definieren HIT-Zellen effektiv neu, welche Tumoren als „CD70-positiv“ und somit als angreifbar gelten können.
Die Arbeit verweist auch auf eine grundsätzliche Herausforderung in diesem Forschungsfeld. Viele solide Tumore weisen wahrscheinlich nützliche Marker in geringer Dichte auf, die jedoch mit den derzeitigen Methoden nicht ausreichend sichtbar gemacht werden können, um sie zu nutzen. Sensitivere Zelltherapien könnten ein breiteres Spektrum an Zielstrukturen für viele Krebsarten eröffnen.
Hanina und Sadelain bereiten derzeit die Durchführung von klinischen Studien der Phase I mit ihren CD70-HIT-Zellen am Columbia University Irving Medical Center vor. Zunächst sollen Patientinnen mit Eierstockkrebs und anderen CD70-exprimierenden Tumoren untersucht werden. Das Team wies darauf hin, dass CD70 in fast 20 Krebsarten in unterschiedlichem Ausmaß vorkommt, darunter auch schwer behandelbare Tumoren wie Glioblastom und Pankreaskarzinom.
Sollte sich der Ansatz beim Menschen als sicher und wirksam erweisen, könnte er eine neue Behandlungsoption für Patienten mit Tumoren bieten, die nur wenige andere Schwachstellen aufweisen. Er könnte zudem als Vorlage für die Entwicklung von HIT-Zellen gegen weitere, niedrig hemmende Zielstrukturen bei anderen Krebsarten dienen.
„Studien deuten darauf hin, dass das Entkommen unentdeckter Krebszellen das Haupthindernis für den Therapieerfolg der konventionellen CAR-T-Zelltherapie darstellt“, fügte Hanina hinzu. „Wir hoffen, dass unsere gegen CD70 gerichteten HIT-Zellen uns helfen, einen Weg zu finden, den gesamten Tumor zu eliminieren.“
Die Ergebnisse beschränken sich bisher auf Tiermodelle, und es bleiben viele Fragen zum Verhalten von HIT-Zellen im komplexen Umfeld menschlicher Tumore offen. Solide Tumore bilden physikalische und chemische Barrieren, die Immunzellen erschöpfen oder blockieren können, selbst wenn diese ihre Zielzellen erkennen.
Dennoch hat das Team der Columbia University mit dem Nachweis, dass es möglich ist, T-Zellen so zu konstruieren, dass sie einen subtilen, aber weit verbreiteten Marker wie CD70 erkennen und Tumore bei Mäusen beseitigen können, einen wichtigen Schritt in Richtung einer realistischen Zelltherapie als Waffe gegen solide Tumore und nicht nur gegen Blutkrebs unternommen.