Forscher der Northwestern University haben polymere „Müllsammler“ entwickelt, die die hartnäckigsten Proteine von Krebszellen einfangen und sie zum Zellmüll transportieren. Dieser Ansatz stoppte das Tumorwachstum bei Mäusen und könnte den Weg für neue Therapien gegen Krebsarten ebnen, die lange als unheilbar galten.
Jahrzehntelang galten einige der gefährlichsten Proteine in Krebszellen als zu resistent gegen Medikamente. Wissenschaftler der Northwestern University haben nun einen Weg gefunden, diese Proteine nicht mehr direkt zu bekämpfen, sondern sie stattdessen direkt dem Zellmüll zuzuführen.
In einer neuen Studie entwickelten Forscher proteinähnliche Polymere (PLPs), die sich an krebsfördernde Proteine binden und diese zu den zellulären Abbauprozessen transportieren. Dort werden die Proteine abgebaut und abtransportiert, was in ersten Tests zum Zelltod von Krebszellen und zu einer Verlangsamung des Tumorwachstums führte.
Die Arbeit, veröffentlicht in Nature Communications veröffentlicht , zielt auf zwei der berüchtigtsten Krebsverursacher ab: MYC und KRAS. Diese Proteine tragen zum unkontrollierten Wachstum vieler Tumorarten bei und stellen Arzneimittelentwickler seit langem vor große Herausforderungen.
„MYC und KRAS sind für einen großen Teil der menschlichen Krebserkrankungen verantwortlich – oft für aggressive Krebsarten – und es gibt nur sehr wenige wirksame Medikamente dagegen“, sagte Studienleiter Nathan Gianneschi, Professor für Chemie, Materialwissenschaften und Werkstofftechnik, Biomedizintechnik und Pharmakologie an der Northwestern University, in einer Pressemitteilung.
Die meisten modernen Krebsmedikamente versuchen, die Aktivität eines Proteins zu blockieren, indem sie wie ein Schlüssel in ein Schloss in eine präzise Bindungstasche auf dessen Oberfläche passen. Viele krebsfördernde Proteine, darunter MYC und KRAS, sind jedoch flexibel oder ungeordnet und besitzen keine solche Bindungstasche. Dies macht es herkömmlichen niedermolekularen Wirkstoffen oder Antikörpern extrem schwer, einen ausreichend guten „Anknüpfungspunkt“ zu finden, um an diese Proteine zu binden und sie zu hemmen. Solche Zielstrukturen werden oft als „nicht medikamentös behandelbar“ bezeichnet.
Das Team von Northwestern verfolgte einen anderen Ansatz. Anstatt zu versuchen, das Schloss zu blockieren, bauten sie ein System, um das gesamte Schloss zu entsorgen.
Ihre PLPs und eine spezielle Klasse davon, die HYDRACs (HYbrid DegRAding Copolymers), sind lange, flexible Ketten, die mit mehreren funktionellen Teilen versehen sind. Einige dieser Teile sind kurze Proteinfragmente oder Peptide, die ein Zielprotein wie MYC oder KRAS erkennen und binden. Andere Teile fungieren als Signale, die die zellulären Mechanismen zum Proteinabbau aktivieren.
Diese Strategie nutzt ein Qualitätskontrollsystem, das jede Zelle bereits verwendet, um alte, beschädigte oder überflüssige Proteine zu erkennen und abzubauen. HYDRACs kapern dieses System im Wesentlichen und lenken es auf krankheitsverursachende Proteine um.
Gianneschi beschrieb den Entwurf in einfachen Worten.
„Jedes PLP hat im Grunde zwei Hände“, sagte er. „Eine Hand greift nach dem Protein, die andere nach dem ‚Mülleimer‘ der Zelle. Es ist buchstäblich so, als würde man ein Stück Müll vom Boden aufheben, den Abfalleimer nehmen und beides nebeneinander stellen.“
Indem die Polymere das Zielprotein und die Abbaumechanismen zusammenbringen, gewährleisten sie, dass das Protein markiert und abgebaut wird. Da das gesamte Protein entfernt wird, ist der Ansatz nicht auf die Blockierung einer einzelnen Stelle oder Mutation angewiesen.
In Zellkulturexperimenten führten HYDRACs, die MYC erkennen, zu einem selektiven Abbau dieses Proteins in Krebszellen. Mit sinkendem MYC-Spiegel wurden MYC-gesteuerte Gene abgeschaltet und die Krebszellen starben ab. In Mausmodellen mit MYC-getriebenen Tumoren reicherte sich das MYC-gerichtete HYDRAC in den Tumoren an, reduzierte die Proliferation der Krebszellen und stoppte das Tumorwachstum. Im Rahmen der Studie wurden keine signifikanten Nebenwirkungen beobachtet.
Um die Flexibilität der Plattform zu demonstrieren, programmierte das Team die Polymere anschließend so um, dass sie KRAS, ein weiteres wichtiges Krebsgen, das in etwa einem Viertel aller menschlichen Krebsarten vorkommt, darunter viele Pankreas- und Darmtumoren, gezielt angreifen. Obwohl kürzlich einige niedermolekulare Wirkstoffe für spezifische KRAS-Mutationen zugelassen wurden, wirken sie nur bei kleinen Patientengruppen und verlieren oft ihre Wirkung, wenn sich der Tumor weiterentwickelt.
„In den letzten Jahren haben Forscher niedermolekulare Wirkstoffe entwickelt, die gezielt gegen spezifische KRAS-Mutationen wirken“, fügte Gianneschi hinzu. „In vielen Fällen entwickelten Patienten jedoch Resistenzen gegen diese Medikamente, da der Krebs mutiert und so der Behandlung widersteht. Das liegt daran, dass Krebszellen unglaublich viel Energie darauf verwenden, Therapien zu entgehen, insbesondere wenn sie ein Protein angreifen, das für das Überleben des Tumors von zentraler Bedeutung ist.“
In Labortests degradierten die KRAS-gerichteten HYDRACs erfolgreich KRAS-Proteine in Krebszellen, einschließlich Varianten mit verschiedenen Mutationen. Da die Polymere nicht auf eine einzelne Mutationsstelle angewiesen sind, könnten sie weniger anfällig für Resistenzen sein.
„Das ist der Vorteil der von uns entwickelten multivalenten, polymerbasierten Abbaustrategie“, fügte Gianneschi hinzu. „Es spielt keine Rolle, ob ein Protein mutiert, es landet trotzdem im Abfall. KRAS kann sich aktiv verändern und sich mit Händen und Füßen gegen den Abbau wehren, aber wir müssen lediglich das gesamte Protein zerstören. Dies ist ein potenziell wirksamer Weg, die Zelle, die nicht so leicht gegen Ihr Medikament mutieren kann, zu überlisten.“
Das Konzept basiert auf dem wachsenden Forschungsgebiet des gezielten Proteinabbaus, bei dem Wirkstoffe Proteine nicht einfach blockieren, sondern sie für den Abbau markieren. Die meisten bisher entwickelten Abbauprodukte sind kleine Moleküle, die bei ungeordneten, taschenfreien Proteinen wie MYC und KRAS noch Schwierigkeiten haben. Durch die Verwendung größerer, polymerbasierter Strukturen mit mehreren Bindungsstellen hofft das Team der Northwestern University, diese Grenzen zu überwinden.
Giannesch betonte, dass die Chemie hinter der Plattform bewusst vereinfacht wurde.
„Wir haben eine einstufige polymerchemische Lösung entwickelt“, sagte er. „Die proteinmimetischen Polymere binden an ungeordnete Proteine und bringen sie mit den zellulären Mechanismen zusammen, die diese abbauen. Das war zuvor noch nie gelungen und hat sich als wirksam gegen einige der schwierigsten Ziele in der Krebsbiologie erwiesen.“
Die aktuelle Studie konzentrierte sich zwar auf Krebs, die Forscher sehen jedoch ein breiteres Potenzial. Viele neurodegenerative, entzündliche und metabolische Erkrankungen werden durch schädliche Proteine verursacht, die sich in den Zellen anreichern oder fehlfunktionieren. Prinzipiell könnten HYDRACs so umgestaltet werden, dass sie diese Proteine erkennen und ebenfalls abbauen.
„Indem wir diese Plattform anhand zweier völlig unterschiedlicher, bisher nicht medikamentös behandelbarer Proteine demonstriert haben, glauben wir, dass sie auch andere Angriffspunkte eröffnen könnte“, fügte Gianneschi hinzu. „Es ist ein neuer Ansatz für zielgerichtete Therapien. Es geht nicht nur darum, das perfekte kleine Molekül zu finden. Es geht darum, Systeme zu entwickeln, die mit der Zelle zusammenarbeiten können, um viele verschiedene schädliche Proteine vollständig zu eliminieren.“
Grove Biopharma, ein aus der Northwestern University hervorgegangenes Unternehmen, hat die Lizenz für das geistige Eigentum an der Technologie von der Universität erworben und entwickelt diese im Rahmen seiner Plattform „Bionic Biologics“ mit dem Ziel der klinischen Entwicklung weiter. Gianneschi und die Universität sind finanziell an dem Unternehmen beteiligt.
Die Ergebnisse befinden sich derzeit noch im experimentellen Stadium und wurden an Zellen und Tiermodellen, nicht aber an Menschen getestet. Es bedarf weiterer Forschung, um die Sicherheit und Wirksamkeit dieser Polymere im menschlichen Körper zu verstehen, die optimale Verabreichungsmethode zu ermitteln und herauszufinden, welche Patienten am meisten davon profitieren könnten.
Indem die Methode jedoch die widerstandsfähigsten Proteine von Krebszellen in zellulären Abfall verwandelt, bietet sie eine neue Perspektive auf einige der schwierigsten Probleme der Onkologie – und einen Blick in eine Zukunft, in der selbst „nicht medikamentös behandelbare“ Ziele nicht mehr außer Reichweite sein könnten.
Quelle: Northwestern University