Wissenschaftler der UCLA haben eine Methode entwickelt, um krebsbekämpfende Immunzellen mit einem Nährstoff zu versorgen, den Tumore nicht aufnehmen können. Diese Strategie könnte dazu beitragen, dass CAR-T-Zelltherapien der nächsten Generation und andere T-Zelltherapien besser gegen hartnäckige, solide Tumore wirken.
Jahrelang war es eine der größten Herausforderungen in der Krebsimmuntherapie, mitanzusehen, wie starke Immunzellen beim Eindringen in solide Tumore versagen und ihre Energie erschöpft ist. Nun geben Forscher der UCLA bekannt, einen Weg gefunden zu haben, diese Zellen mit einem Zucker zu versorgen, der für Tumore unzugänglich ist.
In präklinischen Studien entwickelte das Team T-Zellen, darunter CAR-T-Zellen, so, dass sie eine alternative Energiequelle nutzen und in der rauen, nährstoffarmen Umgebung in soliden Tumoren aktiv bleiben können. Die Arbeit, veröffentlicht in der Zeitschrift Zelle, weist auf einen möglichen neuen Weg hin, Immuntherapien gegen Krebsarten wie Lungen-, Brust- und Darmtumore wirksamer zu machen.
Solide Tumore sind dafür bekannt, Immunzellen im Wettbewerb um Nährstoffe zu verdrängen. Krebszellen verbrauchen Glukose in hohem Maße und schaffen so eine Mikroumgebung, in der selbst aggressive T-Zellen funktionell erschöpft und im Grunde ohne Energieversorgung dastehen.
Der Hauptautor Manish Butte, E. Richard Stiehm Professor für Pädiatrische Allergologie, Immunologie und Rheumatologie an der UCLA und Mitglied des UCLA Health Jonsson Comprehensive Cancer Center, erklärte diesen Nährstoffkampf.
„Ein Problem bei soliden Tumoren besteht darin, dass das Immunsystem zwar versucht, den Krebs zu bekämpfen, die Tumorzellen aber den lebenswichtigen Nährstoff Glukose aus ihrer Umgebung verbrauchen“, erklärte er in einer Pressemitteilung. „Dadurch steht den T-Zellen, die zum Angriff eintreffen, nicht genügend Glukose zur Verfügung, um Zytokine zu produzieren und die Tumorzellen zu töten. Das Ungleichgewicht zwischen dem Glukoseverbrauch der Tumorzellen und dem Glukosemangel der T-Zellen ist ein Hauptgrund dafür, dass sich Tumore ausbreiten und der Immunabwehr entgehen.“
Um dieses Problem zu umgehen, suchte das Team der UCLA nach einem Energielieferanten, den T-Zellen, Tumorzellen aber nicht nutzen können. Sie stießen auf Cellobiose, einen natürlich vorkommenden Zucker aus Pflanzenfasern, der Zellulose genannt wird. Cellobiose gilt in den USA als unbedenklich und wird bereits Produkten wie Säuglingsnahrung, Getränken, Süßigkeiten und Zuckerguss zugesetzt.
Menschliche Zellen, einschließlich Krebszellen, können Cellobiose normalerweise nicht abbauen. Einige Mikroben und Pilze hingegen schon. Diesen mikrobiellen Trick machten sich die Forscher zunutze.
Indem sie T-Zellen mit zwei aus Pilzen gewonnenen Proteinen ausstatteten, ermöglichten sie den Immunzellen, Cellobiose aufzunehmen und innerhalb der Zelle in Glukose umzuwandeln. Anders ausgedrückt: Die T-Zellen erhielten eine eigene Energiequelle, die Tumoren nicht nutzen konnten.
Das Team testete diese gentechnisch veränderten T-Zellen zunächst in Laborsystemen, die die nährstoffarmen Bedingungen in soliden Tumoren nachbilden sollten, wo der Glukosespiegel auf einen Bruchteil des Wertes in gesundem Gewebe sinken kann. Unter diesen Stressbedingungen verloren unmodifizierte T-Zellen schnell ihre Funktion. Sie stellten die Zellteilung ein, produzierten weniger krebsbekämpfende Signalmoleküle, sogenannte Zytokine, und waren weniger effektiv bei der Abtötung von Tumorzellen.
Die modifizierten T-Zellen erzählten eine andere Geschichte. Mit Cellobiose gefüttert, blieben sie am Leben, vermehrten sich weiter, produzierten wichtige Zytokine wie Interferon-gamma und Tumornekrosefaktor und behielten ihre tumorabtötende Fähigkeit auch bei, wenn externe Glukose knapp war.
„Wir zeigen nicht nur, dass Glukose ein limitierender Faktor für eine effektive Antitumor-Reaktion sein kann, sondern auch, dass wir Strategien entwickeln können, um das metabolische Tauziehen zu umgehen und T-Zellen, die mit dem firmeneigenen metabolischen Verarbeitungssystem modifiziert wurden, einen hochwertigen Nährstoff zuzuführen“, fügte Erstautor Matthew Miller hinzu, ein ehemaliger Doktorand in Buttes Labor und jetzt Postdoktorand am Salk Institute.
Anschließend untersuchten die Forscher Mausmodelle solider Tumore. Die Mäuse erhielten tumorgerichtete T-Zellen, die so verändert worden waren, dass sie Cellobiose verstoffwechseln konnten, sowie Zugang zu diesem Zucker. Im Vergleich zu Tieren, die mit Standard-T-Zellen behandelt wurden, wiesen die Tiere, denen die modifizierten Zellen verabreicht wurden, ein langsameres Tumorwachstum und eine signifikant längere Lebensdauer auf. In einigen Fällen bildeten sich die Tumore vollständig zurück.
Als das Team die Immunzellen im Inneren der Tumore untersuchte, stellten sie fest, dass die gentechnisch veränderten T-Zellen aktiver waren und sich stärker vermehrten, mit weniger Anzeichen von Erschöpfung – einem dysfunktionalen Zustand, der die Immunantwort bei Krebs oft einschränkt.
Die Strategie erwies sich auch bei Anwendung auf humane CAR-T-Zellen als vielversprechend. Diese Form der gentechnisch veränderten T-Zell-Therapie wird bereits zur Behandlung bestimmter Blutkrebsarten wie Leukämien und Lymphomen eingesetzt. CAR-T-Therapien hatten bei soliden Tumoren bisher Schwierigkeiten, unter anderem aufgrund des ungünstigen Stoffwechselmilieus.
Unter Laborbedingungen mit niedrigem Glukosegehalt, ähnlich denen in soliden Tumoren, verloren Standard-CAR-T-Zellen ihre Lebensfähigkeit und stellten die Zytokinproduktion ein. Wurden CAR-T-Zellen jedoch mit Cellobiose versorgt und so verändert, dass sie diese verwerten konnten, wurden ihr Überleben, ihre Proliferation, ihre Zytokinproduktion und ihre Fähigkeit zur Tumorbekämpfung wiederhergestellt. In Mausmodellen zeigten diese modifizierten CAR-T-Zellen eine höhere Aktivität innerhalb von Tumoren und eine deutliche Tendenz zu einer besseren Tumorkontrolle.
Butte wies darauf hin, dass das Verhalten der gentechnisch veränderten Zellen unter extremem Nährstoffmangel ein wichtiges Signal dafür sei, dass sich die Idee in die Praxis umsetzen lasse.
„Das Überleben der T-Zellen bei minimalen Glukosekonzentrationen war ein deutlicher Hinweis darauf, dass dies funktionieren würde“, sagte er. „Wir beobachteten, dass die modifizierten T-Zellen bei Glukosemangel Cellobiose nutzten, um dieselben zentralen Energiewege zu betreiben, für die sie normalerweise Glukose benötigen. Ihr Stoffwechsel wirkte gesund und normal, nicht ausgehungert. Insgesamt zeigen die Ergebnisse, dass die Bereitstellung einer exklusiven, tumorresistenten Energiequelle für Immunzellen deren metabolische Leistungsfähigkeit und Antitumoraktivität in soliden Tumoren steigert.“
Über die konkreten Experimente hinaus sehen die Forscher weitreichende Implikationen. Weltweit werden in über 500 klinischen Studien CAR-T-Zellen gegen solide Tumore getestet, und viele dieser Studien stoßen auf dieselben Probleme: die Erschöpfung der T-Zellen und ihr Versagen im Tumormikromilieu.
Da die Strategie der UCLA lediglich das Hinzufügen von zwei Genen und die Zufuhr eines Zuckers beinhaltet, der bereits in vielen Lebensmitteln weit verbreitet ist, glaubt das Team, dass sie auf viele bestehende T-Zell-Therapien angewendet werden könnte.
„Unsere Methode hat das Potenzial, praktisch jede T-Zell-basierte Therapie, die für solide Tumore entwickelt wird, zu verbessern“, fügte Butte hinzu. „Das ist das Spannendste daran: die breite Anwendbarkeit. Wir können viele bereits laufende Projekte unterstützen.“
Die Arbeit befindet sich noch im präklinischen Stadium, und weitere Forschung ist erforderlich, bevor der Ansatz an Menschen getestet werden kann. Zukünftige Studien werden sich voraussichtlich auf die Sicherheit, die optimale Dosierung und Verabreichung von Cellobiose sowie die bestmögliche Integration des metabolischen Upgrades in verschiedene T-Zell-Therapien konzentrieren.
Wenn diese Schritte erfolgreich verlaufen, könnte das Konzept, Immunzellen eine eigene geschützte Energiequelle zu geben, zu einem wirkungsvollen neuen Instrument im Bestreben werden, die Immuntherapie für mehr Patienten mit soliden Tumoren nutzbar zu machen – nicht nur bei Blutkrebs, sondern bei einigen der häufigsten und tödlichsten Krebsarten weltweit.
Quelle: UCLA-Gesundheit